Волибрис: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Волибрис

Волибрис

таблетки 5 мг 30 шт.

Волибрис

таблетки 10 мг 30 шт.

Инструкция по применению

Описание препарата

Волибрис – препарат нового поколения, предназначенный для терапии заболеваний кровеносной системы, а именно сосудов. Препарат оказывает положительное воздействие на стенки сосудов, восстанавливая правильную работу сердечной мышцы. Основное направление действия медикамента – понижение кровяного давления путем расширения артериальных каналов. Купить Волибрис можно в аптечном пункте по рецепту. Цена Волибриса начинается от 80 000 рублей за упаковку в 5 мг (30 таблеток).

Форма выпуска, состав и упаковка

Медикамент производится в таблетированной форме. Это выпукло-квадратные пилюли, покрытые розоватой оболочкой с гравировкой “GS” и “K2C” на каждой из сторон. В состав препарата входят следующие компоненты:

  • ambrisentan;
  • молочный сахар;
  • МКЦ;
  • натрий карбоксиметилцеллюлоза;
  • стеариновокислый магний.

Фармакологическое действие

Волибрис – медикамент, предназначенный для внутреннего приема. Препарат положительно проявил себя при восстановлении повышенного кровяного давления в легких, оказывает влияние на эндотелин, являясь антагонистом. В состав препарата входит активный компонент Амбризентан, блокирующий адрено рецепторы. Сердечная мышца нормализует свою работу, подавая кровь размеренно. Давление восстанавливается. При приеме медикамента у больных наблюдается увеличение показателей сердечно-сосудистого индекса. Улучшение самочувствия наблюдается в течение 3 месяцев после начала приема Волибриса. Неэффективность лечения была замечена при приеме медикамента пациентами, которые параллельно страдали от ИЛФ. Такие пациенты нуждаются в комплексной терапии, постоянном наблюдении лечащего врача, корректировки дозы. При несвоевременном оказании первой помощи возможны тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. В качестве комплексной терапии Волибрис назначают с Тадалафилом. Это препарат, который предназначен для лечения импотенции. Он оказывает воздействие на кровеносные сосуды, увеличивает приток крови, расслабляет артериальные каналы.

Показания

Медикамент рекомендуется принимать прилегочной артериальной гипертензии 2 и 3 класса.

Противопоказания

Медикамент противопоказан к применению при:

  • индивидуальной непереносимости компонентов;
  • ИЛФ, осложненном вторичной формой повышенного кровяного давления в легких;
  • беременности;
  • лактации;
  • нарушениях функции печени тяжелой степени;
  • непереносимости молочного сахара;
  • недостатке лактазы;
  • мальабсорбции глюкозы – галактозы;
  • повышенных показателях печеночных аминотранс- фераз.

Кроме этого, препарат нельзя принимать пациентам, не достигшим 18-ти лет, а также женщинам, которые игнорируют контрацепцию.

Дозировка

Препарат предназначен для внутреннего приема. Таблетки пьют в любое время, можно запивать водой. Начинать прием медикамента можно только по назначению лечащего врача при постоянном начальном контроле. Препарат нельзя принимать и назначать детям, не достигшим 18-ти лет. Остальным пациентам врач назначает монолечение или комплекс.

Монотерапия

Монолечение начинается с 5 мг раз в день. Если препарат воспринимается пациентом хорошо, дозировка может быть увеличена до 10 мг в день.

Комплексная терапия

Комплекс состоит из приема Волибриса с Тадалафилом. В комплексе Волибрис принимают исключительно по 10 мг в день. Дозу Тадалафила назначает и определяет лечащий врач индивидуально. Если пациент принимает параллельно Циклоспорин А, дозировка Волибриса будет 5 мг в день. Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется. Пациенты с болезнями почек также не нуждаются в дополнительной корректировке дозы, так как препарат с почками взаимодействует минимально. А вот пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нужно сообщить об этом лечащему врачу, так как им потребуется существенная корректировка. Прием Волибриса может привести к существенному повышению показателей печеночных аминотранс- фераз, к тому же препарат выводится именно через печень. При печеночной недостаточности тяжелой степени препарат полностью противопоказан.

Передозировка


Побочные действия


Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется. Пациенты с болезнями почек также не нуждаются в дополнительной корректировке дозы, так как препарат с почками взаимодействует минимально. А вот пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нужно сообщить об этом лечащему врачу, так как им потребуется существенная корректировка. Прием Волибриса может привести к существенному повышению показателей печеночных аминотранс- фераз, к тому же препарат выводится именно через печень. При печеночной недостаточности тяжелой степени препарат полностью противопоказан.

Передозировка

При пятикратном или десятикратном превышении назначенной дозировки могут проявиться побочные реакции:

  • боли в голове;
  • гиперемия;
  • вестибулярные нарушения;
  • рвотные позывы;
  • насморк;
  • гипотония.

При проявлении побочных реакций из-за передозировки нужно прибегнуть к уменьшению симптоматических проявлений.

Побочные действия

При приеме медикамента у пациентов могут проявиться побочные реакции организма со стороны работы систем жизнедеятельности организма:

  • кровеносная система: понижение гемоглобина;
  • иммунитет: отек Квинке, высыпания, аллергические реакции;
  • нервная система: боли в голове, вестибулярные нарушения;
  • зрительный аппарат: расфокусировка зрения;
  • сердце и сосуды: учащенное сердцебиение, приливы крови, нарушение функции миокарда (редко), гипотония (редко);
  • органы дыхания: насморк, риносинусит, фарингит, затрудненное и учащенное дыхание;
  • желудок и кишечник: боли, затрудненная дефекация, рвотные позывы;
  • печень: воспалительное поражение (редко), повышение показателей печеночных аминотранс- фераз;
  • кожные покровы: высыпания, зуд, папулы;
  • другие симптомы: отечность, вялость, бессилие.

Часто Волибрис назначают в комплексе с Тадалафилом. В совокупности комплексное лечение может также стать причиной появления дополнительных побочных эффектов:

  • нарушение слуха;
  • звон в ушах;
  • рвота.

Лекарственное взаимодействие

Медикамент Волибрис может быть использован для монотерапии или комплекса. При одновременном приеме ряда лекарства Циклоспорин А нужно быть предельно осторожными в дозировке.

Особые указания

Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется. Пациенты с болезнями почек также не нуждаются в дополнительной корректировке дозы, так как препарат с почками взаимодействует минимально. А вот пациентам с тяжелыми заболеваниями печени нужно сообщить об этом лечащему врачу, так как им потребуется существенная корректировка. Прием Волибриса может привести к существенному повышению показателей печеночных аминотранс- фераз, к тому же препарат выводится именно через печень. При печеночной недостаточности тяжелой степени препарат полностью противопоказан.

Передозировка


Побочные действия


Лекарственное взаимодействие

Проблемы с печенью

Если у пациента выявлены заболевания печени, нарушение функций органа, другие проблемы нужно проконсультироваться с врачом о целесообразности приема. Препарат преобразуется большей частью именно в печени, к тому же он может вызвать повышение показателей печёночных аминотранс- фераз. При повышении показателей в три раза следует незамедлительно прекратить прием медикамента, даже если лечение не было закончено. Если никаких симптомов печеночной недостаточности не проявляется, можно принимать препарат в минимальной суточной дозировке.

Заболевания крови

При приеме медикамента у пациента может значительно упасть гемоглобин, что приведет к развитию малокровия или белокровия. В течение всего периода терапии Волибрисом нужно следить за показателями крови. Необходимо делать замеры уровня гемоглобина перед началом терапии, через месяц, затем каждые две недели. Если показатели критически снизятся, прием медикамента Волибрис следует прекратить. На способность управлять транспортными средствами и выполнять тяжелую работу прием Волибриса не влияет. Действующих аналогов у медикамента нет.

Беременность и лактация

Медикамент Волибрис нельзя принимать в период вынашивания ребенка, так как компоненты препарата могут передаться малышу через плаценту и оказать на его развитие пагубное влияние. В период прохождения терапии Волибрисом нужно принимать надежные контрацептивные препараты, а также ежемесячно контролировать отсутствие беременности. Во время терапии препаратом нужно прекратить грудное вскармливание и перевести ребенка на смеси. На мужскую потенцию и плодовитость прием медикамента негативного воздействия не оказывает.

Применение в детском возрасте

Нельзя принимать и назначать медикамент пациентам, возраст которых меньше 18-ти лет.

При нарушениях функции почек

Пациентам с заболеваниями почек корректировать дозировку не нужно.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым пациентам корректировать дозировку не нужно. Можно принимать препарат в обычном режиме.

Условия и сроки хранения

В Москве Волибрис продается в аптеках только при наличии письменного назначения лечащего врача. Можно оформить доставку в другие города, предоставив электронный рецепт с подписью и печатью медицинского учреждения и главного врача. Хранить медикамент рекомендуется в изолированном от детей темном помещении. Температура хранения не должна превышать 30 градусов Цельсия. Срок хранения медикамента в запечатанном виде – два года. По истечении срока годности использовать медикамент нельзя и его нужно утилизировать. Информацию о других условиях хранения и использования можно посмотреть в действующей инструкции по применению Волибриса.

Старейшая интернет-аптека в России. Работаем для вас eжедневно с 2000 года.

Лицензия аптеки ЛО-77-02-010329 от 18 июня 2019 г.

Волибрис

Показания к применению

Легочная гипертензия II-III функционального класса.

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Как не стать жертвой «тихого убийцы»? У каждого пятого взрослого человека в мире диагностируется гипертоническая болезнь, которая на начальном этапе практически не имеет симптомов. Читать далее.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата;

– идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии;

– возраст до 18 лет;

– применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

– тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

– непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

– повышение активности “печеночных” трансаминаз: ACT (аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

Препарат применяют с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, а также при одновременном применении с циклоспорином А.

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь вне зависимости от приема пищи, запивая водой. На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослые: лечение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Дети и подростки: сведения о применении препарата у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: метаболизм и выведение амбризентана почками минимальны, поэтому коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек, по-видимому, не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени: применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или с клинически значимым повышением активности печеночных трансаминаз не изучалось. Тем не менее, можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к увеличению экспозиции амбризентана, поскольку его основными путями метаболизма являются глюкуронидация и, в меньшей степени, окисление с последующим выведением через кишечник с желчью. Поэтому, применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Применение с циклоспорином А: при одновременном применении с циклоспорином А доза препарата должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки.

Фармакологическое действие

Антагонист рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективный в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТА), активный при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с отсутствием эффективности амбризентана у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому препарат противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

Побочные действия

Данные клинических исследований

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1 000 и 1/10 000 и 5 х ВГН или если повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 х ВГН или признаками или симптомами нарушения функции печени при условии исключения других причин указанных нарушений.

При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель терапии наблюдалось снижение показателя гематокрита и концентрации гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение концентрации гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл.

По результатам долгосрочных, открытых расширенных пилотных клинических исследований 3 фазы среднее снижение концентрации гемоглобина по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/дл) сохранялось до 4-х лет лечения. Концентрацию гемоглобина рекомендуется контролировать перед началом применения препарата, через месяц и в дальнейшем – периодически. Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию амбризентаном не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении амбризентана в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер, при этом у пациентов пожилого возраста отеки наблюдались чаще и были более выражены. В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсации сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом. В ходе терапии препаратом при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности либо проявлением действия амбризентана, и назначить специфическую терапию или отменить препарат.

Легочная вено-окклюзионная болезнь

Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты эндотелиновых рецепторов, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия вено-окклюзионной болезни легких.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами, требующими концентрации внимания

Исследований, направленных на изучение влияния препарата на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

Применение при беременности и лактации

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат противопоказан во время беременности.

Перед началом лечения препаратом следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом как клиническое показание.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Развитие канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Влияние препарата на мужскую фертильность у человека не установлено.

Взаимодействие

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронидации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и в совсем незначительной степени посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: доза амбризентана должна быть снижена до 5 мг 1 раз в сутки при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: не требуется коррекции дозы амбризентана при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A, в том числе с кетоконазолом.

Рифампицин: коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: значимого влияния на фармакокинетику амбризентана не оказывает.

Микофенолата мофетил: не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

Силденафил: при совместном применении с амбризентаном клинически значимых изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было.

Тадалафил: не вызывает клинически значимого изменения показателей фармакокинетики амбризентана и его метаболита. Амбризентан не влияет на фармакокинетику тадалафила.

Читайте также:  Дилтиазем: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Пероральные контрацептивы: не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: коррекции дозы амбризентана не требуется. Применение амбризентана не сопровождается клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Условия хранения

В недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.

Срок годности

2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Волибрис в Москве

Название препаратаСтрана производительДействующее вещество (МНН)
Нет аналогов
Название препаратаСтрана производительДействующее вещество (МНН)
Нет аналогов
Название препаратаФорма выпускаЦена (со скидкой)
Купить лекарствоНет аналогов или цен
Название препаратаФорма выпускаЦена (со скидкой)
Купить лекарствоНет аналогов или цен

Инструкция

  • Владелец регистрационного удостоверения: Глаксосмиткляйн Трейдинг, ЗАО (Россия)
  • Производитель: Patheon, Inc. (Канада)
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: 30 шт.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: 30 шт.

Амбризентан является активным антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТ Л ) для приема внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТ А -рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции к пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТд-рецепторов сохраняет опосредованную рецепторами эндотелина подтипа В продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Амбризентан быстро всасывается в ЖКТ, достигая C max в плазме крови примерно через 1.5 ч после приема внутрь как натощак, так и во время еды. Величина C max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических доз. Равновесное состояние обычно достигается через 4 дня после начала регулярного приема препарата.

В исследовании по изучению влияния приема пищи при применении амбризентана натощак и во время приема пищи с высоким содержанием жира было показано, что C max снижалась на 12%, в то время как показатель AUC не изменялся. Это снижение C max клинически не значимо.

Амбризентан в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Связь с белками плазмы крови invitroдостигает в среднем 98,8 % и не зависит от концентрации в плазме крови в диапазоне 0.2-20 мкг/мл. Амбризентан связывается, главным образом, с альбумином (96.5 %) и, в меньшей степени, с α-кислым гликопротеином. Распределение препарата в эритроцитах невелико. Среднее соотношение форменных элементов крови к плазме крови составляет 0. . 57 у мужчин и 0.61 — у женщин. Метаболизм

Амбризентан подвергается глюкуронизации под влиянием нескольких UGT-ферментов (уридиндифосфат-глкжуронилтрансфераза) (UGT1A9S, UGT2B7S и UGT1A3S) с образованием глюкуронида амбризентана. Подвергается также метаболическому окислению под влиянием, главным образом, изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, изоферментов CYP3A5 и CYP2C19 с образованием 4-гидроксиметил-амбризентана, который в процессе последующей глюкуронизации превращаете в 4-гидроксиметил-амбризентан глюкуронид. В плазме крови AUC 4-гидроксиметил-амбризентана составляет примерно 4% от исходной AUC амбризентана. Более того, связывающая способность 4-гидроксиметил-амбризентана в отношении ЕТ А -рецепторов более чем в 100 раз ниже по сравнению с амбризентаном. В связи с этим, можно считать, что 4-гидроксиметил-амбризентан не играет значимой роли в фармакологической активности амбризентана. В исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов было показано, что амбризентан является возможным субстратом для печеночного захватывающего (influx) транспортера органических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР) и выводящего (efflux) транспортера Р-гликопротеина (P-gp), но не для печеночного натрий-таурохолатного ко-транспортера протеина (NTCP) или насоса экспорта солей желчных кислот (ВSEP).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает изоферменты UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 или 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 цитохрома Р450. В дополнительных исследованиях in vitro было показано, что амбризентан не угнетает NTCP, ОАТР или BSEP. Кроме того, он не индуцирует активность изоформы-2 протеина мультирезистентности к препаратам (MRP2), P-gp или BSEP.

Амбризентан и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник с желчью в процессе печеночного и/или внепеченочного метаболизма. 40% принятой дозы обнаруживаются в каловых массах в виде неизмененного амбризентана, а 21% — в виде метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. После приема внутрь приблизительно 22% принятой дозы определяется в моче: 3.3 % в виде неизмененного амбризентана, а остальное — в виде глюкуронидных метаболитов. T 1/2 в равновесном состоянии составляет 13.6-16.5 ч у здоровых добровольцев и 12.9-17.9 ч у пациентов с ЛАГ.

Особые группы пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику амбризентана.

Пациенты с нарушением функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности или при клинически значимом повышении активности “печеночных” трансаминаз фармакокинетика амбризентана не изучалась. Тем не менее, считается, что при нарушении функции печени: будет иметь место увеличение экспозиции амбризентана (C max и AUC), поскольку его метаболизм связан с глюкуронизацией и, в меньшей степени, окислением с последующим выведением через кишечник с желчью. Значение этого действия, а также его связь с эффективностью и безопасностью не изучалась.

По данным конечной популяциоиной фармакокинетической модели, созданной на базе результатов клинических исследований, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией печени (с оценкой концентрации общего билирубина). Однако значение изменений концентрации общего билирубина при этом относительно небольшое.

Пациенты с нарушением функции почек

При почечной недостаточности фармакокинетика амбризентана не изучалась. Однако на основании того, что почечный метаболизм и выведение амбризентана почками незначительно, считается, что почечная недостаточность не влияет на экспозицию амбризентана.

По данным конечной популяционной фармакокинетической модели, созданной на базе результатов клинических исследований, выявлена значимая связь между клиренсом амбризентана и функцией почек (с оценкой КК). Однако маловероятно, что изменение клиренса амбризентана будет иметь клиническое значение.

— легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая водой.

На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

Взрослым лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз/сут.

Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1 000 и 1/10 000 и Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто – анемия (снижение гематокрита и/или гемоглобина).

Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – ощущение сердцебиения, приливы крови к голове и верхней части тела; частота неизвестна – сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит; частота неизвестна – одышка. Сообщения о нарастании одышки неясной этиологии были зарегистрированы через короткий период времени после начала лечения амбризентаном.

Со стороны ЖКТ: часто – боли в животе, запор; частота неизвестна – тошнота, рвота.

Общие реакции: часто – задержка жидкости, периферические отеки.

— повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата (препарат содержит лактозу);

— возраст до 18 лет;

— применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

— тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо -галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

— повышение активности печеночных трансаминаз ACT(аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

С осторожностью: у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис не рекомендуется применять во время беременности. Перед началом лечения препаратом Волибрис следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Симптомы: головная боль, приливы крови к голове и верхней части тела, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, в меньшей степени, изофермента CYP2C19.

Амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, в результате чего его индуцирующего влияния на изофермент CYP3A4 выявлено не было.

Силденафил: в исследовании было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней в дозе 20 мг 3 раза/сут на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней по 10 мг 1 раз/сут на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C max силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C max силденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Фармакокинетика тадалафила (40 мг однократно в сутки) не изменялась при приеме повторных доз амбризентана (10 мг 1 раз/сут).

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось применение повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (5 мг однократно в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг однократно в сутки) на фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения C max и AUC 0-t (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует корректировки дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось применение повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”, экстраполируемая к бесконечности) и C max выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: применение высоких повторных доз рифампицина (600 мг однократно в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC 0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Дигоксин: повторный прием амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев приводил к небольшому увеличению AUC 0-last (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных равновесных концентраций, а также к увеличению C max на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях повторного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным. Амбризентан in vitro не оказывал ингибирующего воздействия на P-gp (Р-гликопротеин)-опосредованное высвобождение дигоксина. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”, экстраполируемая к бесконечности) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона – увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и, по-видимому, не имели существенного клинического значения. Маловероятно влияние амбризентана на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: амбризентан не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии и антикоагулянтную активность варфарина у здоровых добровольцев. Варфарин также не оказывает значимого воздействия на фармакокинетику амбризентана. Кроме того, в клинических исследованиях с участием пациентов с ЛАГ амбризентан в целом не влиял на недельную дозу антикоагулянтов типа варфарина, протромбиновое время и международное нормализованное отношение (MHO).

Омепразол: одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 15-30°С. Срок годности – 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендовано.

Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Волибрис (Volibris)

Фармакологические группы:

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, квадратные, двояковыпуклые; на одной стороне выгравировано “GS”, на другой стороне – “K2C”.

Действующее вещество: амбризентан 5 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 95 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 35 мг, кроскармеллоза натрия – 4 мг, магния стеарат – 1 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай II розовый – 7 мг (спирт поливиниловый частично гидролизованный – 44 мг, тальк – 20 мг, титана диоксид – 18.65 мг, макрогол 3350 – 12.35 мг, лецитин соевый – 3.5 мг, лак алюминиевый на основе красителя красного очаровательного – 1.5 мг).

Фармакологическое действие

Амбризентан является антагонистом рецепторов эндотелина класса пропановой кислоты, селективным в отношении рецепторов эндотелина подтипа А (ЕТA), активным при приеме внутрь. Эндотелин играет значительную роль в патофизиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Амбризентан блокирует ЕТА-рецепторы, расположенные преимущественно на поверхности гладкомышечных клеток стенки сосудов и кардиомиоцитов. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию систем вторичных мессенджеров, что приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Селективность амбризентана в отношении ЕТA-рецепторов по сравнению с рецепторами эндотелина подтипа B (ЕТB), как ожидается, сохраняет опосредованную ЕТB-рецепторами продукцию вазодилататоров (оксида азота и простациклина).

Применение амбризентана приводит к существенному повышению сердечного индекса у пациентов с ЛАГ.

Анализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что при применении амбризентана внутрь в течение 12 недель отмечается улучшение функционального класса по классификации ВОЗ в корреляции со снижением концентрации В-натрийуретического пептида (BNP).

Отсутствие эффективности лечения и увеличение случаев госпитализаций при идиопатическом легочном фиброзе

Было проведено исследование с участием пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, 11 % из которых имели вторичную легочную гипертензию (ВОЗ, 3-я группа), но исследование было прекращено в связи с неэффективностью терапии амбризентаном у таких пациентов.

Оценка компонентов первичного исхода эффективности в исследовании показала, что в группе амбризентана в сравнении с группой плацебо у пациентов чаще отмечались случаи госпитализации, связанные с дыхательной недостаточностью, смертельные исходы и снижение дыхательной функции.

Поэтому амбризентан противопоказан больным с идиопатическим фиброзом легких, а также с или без вторичной легочной гипертензии.

У пациентов с ЛАГ, получавших амбризентан и тадалафил в составе комбинированной терапии первой линии, наблюдалось более выраженное снижение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) по сравнению с объединенными результатами при монотерапии (геометрическое среднее значение, полученное методом наименьших квадратов и выраженное в процентах, снизилось на 67% по сравнению с 50% соответственно; р

Побочные действия

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

Взаимодействие

Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, еще в меньшей степени, посредством изофермента CYP2C19.

По результатам доклинических исследований, амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, результаты исследования позволяют предположить отсутствие индуцирующего влияния амбризентана на изофермент CYP3A4.

Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на равновесную фармакокинетику амбризентана (5 мг 1 раз/сут) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг 1 раз/сут) на равновесную фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения Cmax и AUC0-t (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Однако многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует коррекции дозы циклоспорина А.

Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг 1 раз/сут). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC(0-inf) (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”, экстраполируемая к бесконечности) и Cmax выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

Рифампицин: влияние высоких и повторных доз рифампицина (600 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана в равновесном состоянии (10 мг 1 раз/сут) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема рифампицина соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

Ритонавир: влияние ритонавира на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику ритонавира были изучены на здоровых добровольцах. Совместное применение ритонавира (100 мг 1 раз/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней привело к незначительному изменению экспозиции амбризентана с увеличением Сmах на 7% и уменьшением AUC(0-t) на 5%, соответственно, для амбризентана. При совместном применении с амбризентаном значимых изменений экспозиции ритонавира (Сmах или AUC(0-t)) не наблюдалось. На основании данных результатов ритонавир не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает значимого влияния на фармакокинетику ритонавира в испытанных дозах.

Такролимус: влияние такролимуса на равновесную фармакокинетику амбризентана было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение такролимуса (внутрь в дозе 0.05 мг/кг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 6 дней привело к 3% уменьшению значения Сmах без изменения AUC(0-t) амбризентана, что указывает на отсутствие значимого влияния такролимуса на фармакокинетику амбризентана.

Микофенолата мофетил: влияние микофенолата мофетила на равновесную фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на равновесную фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты) было изучено у здоровых добровольцев. Совместное применение микофенолата мофетила (1000 мг 2 раза/сут) и амбризентана (5 мг 1 раз/сут) в течение 5 дней привело к незначительному уменьшению экспозиции амбризентана с уменьшением значений Сmах и AUC(0-t) амбризентана на 8% и 4% соответственно. При совместном применении микофенолата мофетила и амбризентана не наблюдалось значимого изменения параметров равновесной фармакокинетики микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты (Сmах или AUC(0-t)), за исключением статистически значимого увеличения Сmах микофеноловой кислоты на 14%. Это небольшое статистически достоверное увеличение не было сочтено клинически значимым. На основании полученных результатов, микофенолата мофетил не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амбризентана, а амбризентан не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метаболитов микофенолата мофетила (микофеноловой кислоты и глюкуронида микофеноловой кислоты).

Силденафил: в исследовании с участием 19 здоровых добровольцев было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней (20 мг 3 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения Cmax силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение Cmaxсилденафила не считается клинически значимым.

Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Аналогично многократное применение амбризентана (10 мг 1 раз/сут) не влияло на фармакокинетику тадалафила (40 мг 1 раз/сут).

Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения Cmax и AUC(0-∞) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона – увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и маловероятно, что они будут иметь существенное клиническое значение . На основании результатов фармакокинетических исследований не ожидается, что амбризентан может влиять на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

Варфарин: в исследовании с участием 20 здоровых добровольцев изучалось влияние амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику и фармакодинамику в равновесном состоянии однократной дозы варфарина (25 мг), измерялись протромбиновое время и МНО. Амбризентан не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина. Также при совместном применении с варфарином не меняется фармакокинетика амбризентана.

Дигоксин: в исследовании с участием 15 здоровых добровольцев изучалось влияние повторных доз амбризентана (10 мг) на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Многократный прием амбризентана приводил к небольшому увеличению AUC0-last (AUC от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных концентраций, а также к увеличению Сmах на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях многократного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным, коррекции дозы амбризентана не требуется.

Амбризентан in vitro не оказывает ингибирующего воздействия на P-gp -опосредованное выведение дигоксина и является субстратом для P-gp опосредованного выведения. Кроме того, в дополнительных исследованиях in vitro с культурами крысиных и человеческих гепатоцитов не было продемонстрировано доказательств того, что амбризентан ингибирует NTCP, OATP, BSEP и MRP2. Согласно результатам исследования в изолированных гепатоцитах с использованием трансфицированных клеточных линий с человеческим транспортером генов было показано, что амбризентан не ингибирует P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP в концентрациях до 100 мкМ. В исследованиях in vitro амбризентан демонстрирует слабое ингибирование ОАТР1В1, ОАТР1В3 и NTCP при IC50 значениях 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно. Исследования in vitro с культурами крысиных гепатоцитов также показали, что амбризентан не индуцирует экспрессию протеинов P-gp, BSEP или MRP2. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

Омепразол: в клинических исследованиях одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

Условия хранения

Препарат следует хранить недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С.

Волибрис

  • Описание
  • Отзывы о товаре
  • Задать вопрос
  • — легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса.

    — легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса.

    — легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса.

    — повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата (препарат содержит лактозу);

    — возраст до 18 лет;

    — применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

    — тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

    — непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо -галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

    — повышение активности печеночных трансаминаз ACT(аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

    С осторожностью: у пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А.

    Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости, определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и 1/1 000 и 1/10 000 и Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто – анемия (снижение гематокрита и/или гемоглобина).

    Со стороны иммунной системы: редко – реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек, кожная сыпь).

    Со стороны нервной системы: часто – головная боль.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – ощущение сердцебиения, приливы крови к голове и верхней части тела; частота неизвестна – сердечная недостаточность (связанная с задержкой жидкости).

    Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенность носа (дозозависимая нежелательная реакция), синусит, ринофарингит; частота неизвестна – одышка. Сообщения о нарастании одышки неясной этиологии были зарегистрированы через короткий период времени после начала лечения амбризентаном.

    Со стороны ЖКТ: часто – боли в животе, запор; частота неизвестна – тошнота, рвота.

    Общие реакции: часто – задержка жидкости, периферические отеки.

    Симптомы: головная боль, приливы крови к голове и верхней части тела, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению АД.

    Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить ОЦК введением кристаллогидратов), направленных на поддержку АД. Специфического антидота нет.

    Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов. В связи с этим перед применением препарата Волибрис необходимо оценить функцию печени.

    Если активность АЛТ или ACT превышает ВГН более чем в 3 раза, то применять препарат Волибрис не рекомендуется. Помимо этого рекомендуется ежемесячно контролировать активность печеночных трансаминаз.

    В случае, если у пациента в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз или это сопровождается симптомами нарушения функции печени (например, желтухой), то лечение препаратом Волибрис необходимо прекратить.

    При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности печеночных трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Волибрис.

    При применении антагонистов эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, отмечено снижение гематокрита и гемоглобина, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель лечения наблюдалось снижение гематокрита и гемоглобина, которое впоследствии возвращалось к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 недель среднее снижение гемоглобина к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0.8 г/дл. Гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, то следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Волибрис.

    При лечении антагонистами эндотелиновых рецепторов, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отеков. Отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении препарата Волибрис в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер, при этом у пациентов пожилого возраста отеки наблюдались чаще и были более выражены.

    В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развивающейся в течение нескольких недель после начала лечения препаратом Волибрис, которые в ряде ситуаций стали причиной проведения медицинских мероприятий: терапии диуретиками, госпитализации в связи с нарушением водно-электролитного баланса и/или декомпенсацией сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения препаратом Волибрис. При возникновении клинически значимой задержки жидкости в ходе терапии препаратом Волибрис с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности либо проявлением действия амбризентана, и назначить специфическую терапию или отменить препарат Волибрис.

    У пациентов с легочной венно-окклюзионной болезнью отмечались случаи острого отека легких при терапии сосудорасширяющими препаратами, такими как антагонисты эндотелиновых рецепторов. В случае развития острого отека легких во время начала терапии амбризентаном следует учесть возможность наличия легочного венно-окклюзионного заболевания.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Исследований, направленных на изучение влияния препарата Волибрис на способность управлять автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Учитывая профиль безопасности препарата, его неблагоприятное влияние на данные виды деятельности считается маловероятным.

    При почечной недостаточности

    Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

    При нарушении функций печени

    Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степенине рекомендовано.

    Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. .

    Применение при беременности и кормлении грудью

    В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению препарата во время беременности не проводили. Препарат Волибрис не рекомендуется применять во время беременности. Перед началом лечения препаратом Волибрис следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности.

    Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после ее завершения.

    Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений на ее наличие.

    Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

    Амбризентан подвергается метаболизму преимущественно в процессе глюкуронизации и, в меньшей степени, за счет окислительного метаболизма, в основном посредством изофермента CYP3A и, в меньшей степени, изофермента CYP2C19.

    Амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем.

    Способность амбризентана повышать активность изофермента CYP3A4 изучалась в исследовании с участием здоровых добровольцев, в результате чего его индуцирующего влияния на изофермент CYP3A4 выявлено не было.

    Силденафил: в исследовании было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней в дозе 20 мг 3 раза/сут на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней по 10 мг 1 раз/сут на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения C max силденафила на 13% при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение C max силденафила не считается клинически значимым.

    Тадалафил: прием тадалафила (40 мг 1 раз/сут) в сочетании с однократным приемом амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев не вызывал клинически значимого изменения показателей фармакокинетики ни амбризентана, ни его метаболита 4-гидроксиметил-амбризентана. Фармакокинетика тадалафила (40 мг однократно в сутки) не изменялась при приеме повторных доз амбризентана (10 мг 1 раз/сут).

    Циклоспорин А: в исследовании с участием здоровых добровольцев изучалось применение повторных доз циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут) на фармакокинетику амбризентана (5 мг однократно в сутки) и влияние повторных доз амбризентана (5 мг однократно в сутки) на фармакокинетику циклоспорина А (100-150 мг 2 раза/сут). Значения C max и AUC 0-t (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” от времени 0 до определенного промежутка времени сбора данных) для амбризентана увеличивались (48% и 121% соответственно) на фоне многократного приема циклоспорина А. На основании этих изменений доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут при совместном применении с циклоспорином А. Многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует корректировки дозы циклоспорина А.

    Кетоконазол: в исследовании с участием 16 здоровых добровольцев изучалось применение повторных доз кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки). Продолжительность экспозиции амбризентана по данным AUC (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”, экстраполируемая к бесконечности) и C max выросла на 35% и 20% соответственно. Маловероятно, чтобы эти изменения имели какое-либо клиническое значение. На основании результатов этого исследования не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A.

    Рифампицин: применение высоких повторных доз рифампицина (600 мг однократно в сутки) на фармакокинетику амбризентана (10 мг однократно в сутки) изучалось у здоровых добровольцев. С приемом начальных доз рифампицина появлялось временное увеличение AUC 0-t амбризентана (87% и 79% после первичного и вторичного приема соответственно). Однако к 7-му дню клинически значимого влияния на экспозицию амбризентана при совместном многократном применении с рифампицином не было. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется.

    Дигоксин: повторный прием амбризентана (10 мг) у здоровых добровольцев приводил к небольшому увеличению AUC 0-last (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время” от времени 0 до последнего промежутка времени сбора данных) дигоксина и его минимальных равновесных концентраций, а также к увеличению C max на 29%. Увеличение продолжительности воздействия дигоксина в условиях повторного приема амбризентана было сочтено клинически незначительным. Амбризентан in vitro не оказывал ингибирующего воздействия на P-gp (Р-гликопротеин)-опосредованное высвобождение дигоксина. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении.

    Пероральные контрацептивы: в исследовании с участием здоровых добровольцев-женщин изучалось влияние 12-дневного курса приема амбризентана (10 мг 1 раз/сут) на фармакокинетику перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, принятого однократно. Значения C max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой “концентрация-время”, экстраполируемая к бесконечности) для этинилэстрадиола несколько снижались (8% и 4% соответственно), а для норэтиндрона – увеличивались (13% и 14% соответственно). Эти изменения продолжительности воздействия этинилэстрадиола и норэтиндрона были незначительными и, по-видимому, не имели существенного клинического значения. Маловероятно влияние амбризентана на экспозицию эстроген- или прогестеронсодержащих контрацептивов.

    Варфарин: амбризентан не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии и антикоагулянтную активность варфарина у здоровых добровольцев. Варфарин также не оказывает значимого воздействия на фармакокинетику амбризентана. Кроме того, в клинических исследованиях с участием пациентов с ЛАГ амбризентан в целом не влиял на недельную дозу антикоагулянтов типа варфарина, протромбиновое время и международное нормализованное отношение (MHO).

    Омепразол: одновременное применение амбризентана с омепразолом (ингибитор изофермента CYP2C19) не сопровождалось существенными изменениями фармакокинетики амбризентана у пациентов с ЛАГ.

    Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая водой.

    На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения ЛАГ.

    Взрослым лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз/сут. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз/сут.

    Сведения о применении препарата Волибрис у пациентов в возрасте до 18 летотсутствуют, поэтому применение препарата у данной возрастной категории пациентов не рекомендовано.

    Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

    Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

    Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степенине рекомендовано.

    При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг 1 раз/сут.

    Препарат следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 15-30°С. Срок годности – 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

    Применение — легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса. Противопоказания

    — повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата (препарат содержит лактозу);

    — возраст до 18 лет;

    — применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;

    — тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);

    — непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо -галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);

    — повышение активности печеночных трансаминаз ACT(аспартатаминотрансфераза) и/или АЛТ (аланинаминотрансфераза) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН).

    Вы можете задать любой интересующий вас вопрос по товару или работе магазина.

    Наши квалифицированные специалисты обязательно вам помогут.

    Волибрис

    Латинское название

    Действующее вещество

    Фармакологические группы

    Показания

    Амбризентан показан для лечения легочной артериальной гипертензии II–III функциональных классов по классификации ВОЗ . В комбинации с тадалафилом применяется для снижения риска проводимой терапии (комбинированная конечная точка, включающая летальный исход, госпитализацию при ЛАГ, прогрессирование заболевания и неудовлетворительный клинический ответ), а также для повышения клинической эффективности и способности переносить физическую нагрузку 1 .

    1 Тадалафил зарегистрирован в РФ только в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к амбризентану; идиопатический легочный фиброз с вторичной легочной гипертензией или без нее; применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции; тяжелая степень печеночной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Категория действия на плод по FDA — X.

    В доклинических исследованиях выявлено, что амбризентан обладает тератогенным действием. Клинических исследований по применению во время беременности не проводили. Амбризентан противопоказан во время беременности. Перед началом лечения врач должен провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о риске неблагоприятного воздействия амбризентана на плод во время беременности. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения амбризентаном.

    Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии амбризентаном и в течение не менее 3 мес после ее завершения.

    Женщины репродуктивного возраста должны быть информированы о необходимости незамедлительного обращения к своему врачу в случае наступления беременности или возникновения подозрений о ее наличии.

    Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии амбризентаном, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

    Фертильность. Развитие тестикулярной канальцевой атрофии яичек у животных мужского пола связано с длительным применением антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан. Хотя в исследовании ARIES-E не было выявлено четких доказательств пагубного влияния длительной экспозиции амбризентана на количество спермы, длительное применение амбризентана было связано с изменениями маркеров сперматогенеза. В плазме крови наблюдалось снижение концентрации ингибина-В и увеличение концентрации ФСГ . Влияние амбризентана на мужскую фертильность у человека не установлено, но нельзя исключать возможность ухудшения сперматогенеза. Длительное применение амбризентана в клинических исследованиях не было связано с изменением уровня тестостерона в плазме крови.

    Побочные действия

    Краткий обзор профиля безопасности

    Безопасность амбризентана оценивали при применении в виде монотерапии и/или в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях с участием более чем 1200 пациентов с ЛАГ. Нежелательные реакции, выявленные по данным 12-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования, представлены ниже по классам систем органов и частоте встречаемости. Информация из долгосрочных, не плацебо контролируемых исследований (ARIES-E и AMBITION (в сочетании с тадалафилом) также представлена ниже. Не было выявлено ранее неизвестных нежелательных реакций при длительном лечении или при применении амбризентана в сочетании с тадалафилом. При длительном наблюдении в неконтролируемых исследованиях (средний период наблюдения 79 нед) профиль безопасности был аналогичен тому, который наблюдался в краткосрочных исследованиях. Также представлены данные рутинного фармаконадзора.

    Периферические отеки, задержка жидкости и головная боль (включая головную боль в области придаточных пазух, мигрень) были наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями при применении амбризентана. Более высокие дозы (10 мг) были связаны с более высокой частотой встречаемости этих нежелательных реакций, и периферические отеки, как правило, были более тяжелыми у пациентов в возрасте ≥65 лет в краткосрочных клинических исследованиях.

    Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и 1Очень частоОчень частоСо стороны иммунной системыРеакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек, сыпь, зуд)НечастоЧастоЧастоСо стороны нервной системыГоловная боль (включая головную боль в области придаточных пазух носа, мигрень)Очень часто 2Очень частоОчень частоГоловокружениеЧасто 3Очень частоОчень частоСо стороны органа зренияНечеткость зрения, нарушение зренияНеизвестно 4ЧастоЧастоСо стороны органа слуха и лабиринтные нарушенияШум в ушахНе сообщалосьНе сообщалосьЧастоВнезапная потеря слухаНе сообщалосьНе сообщалосьНечастоСо стороны сердцаСердечная недостаточность 5ЧастоЧастоЧастоОщущение сердцебиенияЧастоОчень частоОчень частоСо стороны сосудовВыраженное снижение АДЧасто 3ЧастоЧастоГиперемияЧастоЧастоОчень частоОбморокНечастоЧастоЧастоСо стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияНосовое кровотечениеЧасто 3ЧастоЧастоОдышкаЧасто 3,6Очень частоОчень частоЗаложенность верхних дыхательных путей (например носа, придаточных пазух), синусит, назофарингит, ринитЧасто 7НазофарингитОчень частоОчень частоСинусит, ринитЧастоЧастоЗаложенность носаОчень частоОчень частоСо стороны ЖКТТошнота, рвота, диареяЧасто 3ТошнотаОчень частоОчень частоРвотаЧастоОчень частоДиареяОчень частоОчень частоБоль в животеЧастоЧастоЧастоЗапорЧастоЧастоЧастоСо стороны печени и желчевыводящих путейНарушение функции печениНечасто 3,8Не сообщалосьНе сообщалосьАутоиммунный гепатитНечасто 3,8Не сообщалосьНе сообщалосьПовышение уровня печеночных трансаминазЧасто 3Не сообщалосьНе сообщалосьСо стороны кожи и подкожных тканейСыпьНе сообщалосьЧасто 9Очень часто 9Общие расстройства и нарушения в месте введенияПериферические отеки, задержка жидкостиОчень частоОчень частоОчень частоБоль в груди/дискомфортЧастоЧастоОчень частоАстенияЧасто 3ЧастоЧастоУтомляемостьЧасто 3Очень частоОчень часто

    1 См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

    2 Частота встречаемости головной боли была более высокой при применении 10 мг амбризентана.

    3 Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора, и показатели частоты на основании опыта применения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

    4 Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора.

    5 Большинство зарегистрированных случаев сердечной недостаточности было связано с задержкой жидкости. Данные, полученные по результатам планового фармаконадзора, показатели частоты на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемых клинических исследований.

    6 Случаи нарастания одышки неясной этиологии были зарегистрированы вскоре после начала терапии амбризентаном.

    7 Частота встречаемости заложенности носа была дозозависимой при лечении амбризентаном.

    8 Во время терапии амбризентаном были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, включая случаи обострения аутоиммунного гепатита и поражения печени.

    9 Сыпь — включает эритематозную, генерализованную, папулезную и зудящую.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    В пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи анемии, требующей переливания крови. Частота снижения уровня Hb (анемии) была выше в группе 10 мг амбризентана. Во всех 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы снижение средних концентраций Hb у пациентов в группах амбризентана было выявлено уже на 4-й нед (снижение на 0,83 г/дл); средние изменения относительно исходного уровня, как представлялось, стабилизировалось в течение последующих 8 нед . В общей сложности, у 17 человек (6,5%) в группах лечения амбризентаном отмечалось снижение уровня Hb на ≥15% относительно исходного уровня, который упал ниже НГН.

    Меры предосторожности

    Амбризентан не был изучен у достаточного количества пациентов для установления соотношения пользы/риска при ЛАГ I функционального класса по ВОЗ .

    Эффективность амбризентана в качестве монотерапии у пациентов с ЛАГ IV функционального класса по ВОЗ не была установлена. В случае ухудшения клинического состояния следует рассматривать терапию, которая рекомендована в тяжелой стадии заболевания (например эпопростенол).

    Нарушение функции печени

    Повышение активности печеночных трансаминаз наблюдается при применении антагонистов рецепторов эндотелина (см. «Фармакология»). Следует проводить мониторинг результатов функциональных проб печени в соответствии с клиническими показаниями. Если активность трансаминаз AЛT или ACT превышает ВГН более чем в 3 раза, то начинать терапию амбризентаном не рекомендуется.

    У пациентов с клинически значимой правожелудочковой сердечной недостаточностью, уже имеющимся заболеванием печени или возникшим ранее повышением активности трансаминаз, связанным с применением ЛС для лечения основного заболевания либо сопутствующих ЛС , которые могут повышать активность трансаминаз либо увеличивать риск их повышения при применении амбризентана, следует проводить мониторинг активности трансаминаз в соответствии с клиническими показаниями.

    В случае, если у пациентов в процессе проводимой терапии выявляется клинически значимое повышение активности печеночных трансаминаз или повышение активности печеночных трансаминаз сопровождается симптомами нарушения функции печени (например желтухой), лечение амбризентаном необходимо прекратить. При отсутствии желтухи или клинических симптомов нарушения функции печени в случае нормализации активности печеночных трансаминаз можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения амбризентана.

    Известно, что у пациентов с ЛАГ встречаются нарушения функции печени и развитие аутоиммунного гепатита, у пациентов с идиопатической ЛАГ часто обнаруживают аутоантитела. При терапии амбризентаном были зарегистрированы случаи аутоиммунного гепатита, в т.ч. возможные обострения существующего аутоиммунного гепатита и нарушения функции печени, хотя связь развития этих случаев с амбризентаном остается неясной.

    Таким образом, пациенты должны проходить обследование на наличие нарушения функции печени и соблюдать осторожность во время применения амбризентана в монотерапии или в сочетании с другими ЛС , применение которых вызывает нарушение функции печени, т.к. неизвестны дополнительные эффекты при совместном применении амбризентана с этими ЛС . Лечение аутоиммунного гепатита у пациентов с ЛАГ должно быть оптимизировано до начала применения и во время лечения амбризентаном. Если у пациента развиваются признаки или симптомы гепатита, или обострение имеющегося аутоиммунного гепатита, применение амбризентана необходимо прекратить.

    При применении других антагонистов рецепторов эндотелина были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз (ACT, АЛТ), проявления гепатотоксичности и случаи развития печеночной недостаточности (см. «Побочные действия»). Пациентов, у которых после начала лечения амбризентаном развилось нарушение функции печени, следует тщательно обследовать. Лечение амбризентаном необходимо прекратить, если активность печеночных трансаминаз составляет >5 ВГН или повышение данного показателя сопровождается увеличением концентрации билирубина >2 ВГН , или признаками или симптомами нарушения функции печени при условии исключения других причин указанных нарушений.

    При применении антагонистов рецепторов эндотелина, включая амбризентан, отмечено снижение показателей гематокрита и концентрации Hb, причем имеются также сообщения о том, что в ряде случаев это приводило к развитию анемии, иногда требовавшей переливания крови. В клинических исследованиях в течение первых нескольких недель терапии наблюдалось снижение показателя гематокрита и концентрации Hb, которые впоследствии возвращались к норме. В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед среднее снижение концентрации Hb к концу курса лечения в сравнении с исходными значениями составило 0,8 г/дл.

    По результатам долгосрочных открытых расширенных пилотных клинических исследований III фазы среднее снижение концентрации Hb по сравнению с исходным значением (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/дл) сохранялось до 4 лет лечения амбризентаном. В пострегистрационном периоде были отмечены случаи анемии, требующей переливания крови.

    Концентрацию Hb рекомендуется контролировать перед началом применения амбризентана, через месяц, 3 мес и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клинически значимыми признаками анемии начинать терапию амбризентаном не рекомендуется. Если в процессе лечения при исключении иных причин наблюдается клинически значимое снижение концентрации Hb, то следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или отмене амбризентана. Частота встречаемости анемии увеличивалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота встречаемости нежелательных явлений 15%) по сравнению с частотой встречаемости анемии при применении амбризентана и тадалафила в качестве монотерапии (7 и 11% соответственно).

    При лечении антагонистами рецепторов эндотелина, включая амбризентан, было отмечено возникновение периферических отеков. Периферические отеки также могут быть клиническим следствием ЛАГ. В большинстве случаев при применении амбризентана в клинических исследованиях периферические отеки носили легкий или умеренно выраженный характер, хотя они могут возникать с большей частотой и тяжестью у пациентов в возрасте ≥65 лет. Периферические отеки чаще регистрировали при применении амбризентана 10 мг в краткосрочных клинических исследованиях.

    В пострегистрационный период были зарегистрированы сообщения о случаях задержки жидкости в организме, развившейся в течение нескольких недель после начала лечения амбризентаном, потребовавших в некоторых случаях лечения диуретиками или госпитализации для проведения дегидратационной терапии или терапии декомпенсированной сердечной недостаточности. При уже имеющейся задержке жидкости следует провести терапию в соответствии с ее клиническими проявлениями перед началом курса лечения амбризентаном.

    В ходе терапии амбризентаном при возникновении клинически значимой задержки жидкости с приростом массы тела или без него необходимо провести дифференциальную диагностику, является ли данный симптом признаком сердечной недостаточности либо проявлением действия амбризентана, и назначить специфическую терапию или отменить амбризентан. Частота встречаемости периферических отеков повышалась при применении амбризентана в комбинации с тадалафилом (частота встречаемости нежелательных явлений 45%) по сравнению с частотой встречаемости периферических отеков при применении амбризентана и тадалафила в качестве монотерапии (38 и 28% соответственно). Частота встречаемости периферических отеков была максимальной в течение первого месяца после начала лечения.

    Легочная вено-окклюзионная болезнь

    Если во время начала терапии вазодилатирующими средствами, такими как антагонисты рецепторов эндотелина, у пациента развивается острый отек легких, следует учесть возможность наличия вено-окклюзионной болезни легких.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Амбризентан обладает небольшим или умеренным влиянием на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций амбризентана (таких как выраженное снижение АД , головокружение, астения, утомляемость) при оценке способности пациента к выполнению задач, требующих вынесения суждений, двигательных или когнитивных навыков. Пациенты должны понимать, как на них может повлиять амбризентан перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

    Читайте также:  Гидрохлоротиазид: инструкция по применению, отзывы, аналоги
Ссылка на основную публикацию