Дакоген: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Дакоген (Dacogen)

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий1 фл.
активное вещество:
децитабин50 мг
вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат — 68 мг; натрия гидроксид — 11,6 мг

Фармакологическое действие

Способ применения и дозы

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных с миелодиспластическим синдромом (МДС). Дакоген вводят в/в в виде 1-часовой (5-дневный режим дозирования) или 3-часовой (3-дневный режим дозирования) инфузии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендованы 2 режима дозирования препарата Дакоген. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения полной или частичной ремиссии может потребоваться более длительное лечение.

Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Пятидневный режим дозирования. Дакоген вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м 2 путем 1-часовой в/в инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 4 нед . Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м 2 , а общая доза за цикл — 100 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее.

Трехдневный режим дозирования. Дакоген применяют в дозе 15 мг/м 2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые 6 нед . Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м 2 , а суммарная доза за цикл — 135 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии 3–4-й степени в первых 3 циклах терапии (пятидневный и трехдневный режимы)

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3–4-й степени (согласно классификации Общей терминологии критериев побочных эффектов), которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1000/мкл, содержание тромбоцитов >50000/мкл) требуется больше 8 нед , то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 нед .

Коррекция дозы после 3-го цикла при трехдневном режиме дозирования. Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >50000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Дакоген требуется больше 6 нед , а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

– Если для восстановления требуется больше 6 нед , но меньше 8 нед , то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 нед , а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 /сут, 99 мг/м 2 /цикл).

– Если для восстановления требуется больше 8 нед , но меньше 10 нед , то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 нед , а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч (33 мг/м 2 /сут, 99 мг/м 2 /цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

– Если для восстановления требуется больше 10 нед , то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 нед .

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозу повышать нельзя.

Коррекция дозы при развитии негематологической токсичности

При наличии любого из следующих изменений применение препарата Дакоген при любом режиме дозирования возобновляют только после их нормализации до исходного значения или нормального диапазона:

– концентрация креатинина сыворотки крови >2 мг/дл, активность АЛТ и концентрация общего билирубина в >2 раза выше ВГН;

– активная и неконтролируемая вирусная или бактериальная инфекция.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5 мг децитабина при рН 6,8–7.

Сразу после приготовления препарат разбавить инфузионными растворами (0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера лактата) до конечной концентрации 0,1–1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворить в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавить холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранить при 2–8 °C не более 7 ч.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг. По 129,6 мг препарата (соответствует 50 мг децитабина) в стеклянном флаконе типа I вместимостью 20 мл с пробкой из бромбутилового каучука, обкатанной алюминиевой крышкой. По 1 фл. в блистере из гликомодифицированного полиэтилентерефталата, покрытом фольгой из материала «Тайвек». По 1 блистеру в картонной пачке.

Производитель

Фармакемие Б.В, Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен Фармацевтика Н.В., 2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия.

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия.

121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Дакоген

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Дакоген

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дакоген

Дакоген

лиофилизат 50 мг

Инструкция по применению

Форма выпуска, состав и упаковка

Дакоген представляет собой лиофилизированный препарат, необходимый для приготовления растворов для инфузионного введения. Лекарство продается в картонной упаковке, в которую помещен пластиковый блистер с флаконом и рекомендации по применению. Бутылочка прозрачная, содержит порошкообразную белую субстанцию, весом в 50 мг. Активным компонентом данного лекарственного средства является вещество, именуемое децитабином или деоксицитидином. Вспомогательный состав представлен калиевой солью ортофосфорной кислоты и каустической содой. Цена Дакоген высокая. В среднем 1 флакон с лиофилизированным веществом стоит около 26 000 рублей. Заказать Дакоген с доставкой по Москве и другим городам России можно в интернет-аптеке Wer.ru. Мы гарантируем нашим клиентам быстро и, самое главное, качественное обслуживание, а также выгодные цены на весь ассортимент товаров.

Фармакологическое действие

Активной составляющей 50 мг лиофилизата Дакогена является вещество, называемое децитабином. Данный компонент является заменителем природного нуклеозида – деоксицитидина, входящего в ДНК человека. Он замедляет ферментативную реакцию катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе дезоксирибонуклеиновой кислоты. Процесс метилирования и деметилирования, прежде всего, связан с необходимостью контроля экспрессии генов, при которой последовательность нуклеотидов ДНК преобразуется в функциональный продукт – РНК и белки. Согласно данным полученных исследований, воздействие на определенные участки генов и приближенные области способствует замедлению синтеза РНК, где ДНК выступает в качестве матрицы. Как следствие, отмечается восстановление экспресии, индукция процесса реализации генетически обусловленной программы формирования специализированного фенотипа клеток, отражающего их способность к тем или иным профильным функциям. Подобный эффект необходим для лечения группы гетерогенных клональных заболеваний, характеризующихся наличием дефицита компонентов периферической крови, дисплазией костного мозга и предрасположенностью к развитию лейкоза в острой форме. Также такое действие незаменимо в борьбе с раком крови и другими злокачественными новообразованиями. Отзывы о Дакоген положительные. У пациентов, получающих лечение данным препаратом, наблюдалась цитогенетическая ремиссия, при которой симптоматика недуга ослабевает или вовсе исчезает.

Показания

В инструкции Дакогена сказано, что он эффективен в лечении: – МДС – группы гетерогенных клональных заболеваний, сопровождающихся цитопенией крови, дисплазией костного мозга, и предрасположенностью к развитию острого лейкоза у всех категорий пациентов (вне зависимости от того, получали ли они терапию ранее); – острого нелимфобластного лейкоза, при котором образуется раковая опухоль миелоидного ростка крови, сопровождающаяся быстрым размножением изменённых белых кровяных клеток, у больных преклонного возраста (свыше 65 лет).

Противопоказания

Отказаться от лечения Дакогеном следует при наличии таких показаний: – чрезмерная восприимчивость к активным и вспомогательным составляющим препарата; – период вынашивания малыша и последующего его кормления грудью; – недостаточный возраст (меньше 18 лет); Дакоген может назначаться следующим категориям пациентов, но с соблюдением особых мер предосторожности: – тяжелые нарушения в функционировании печени; – сбои в работе почек в тяжелой форме; – тяжелые сердечные патологии; – сниженный уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови вследствие угнетенной функции костного мозга.

Дозировка

Препарат Дакоген предназначен для введения с помощью внутривенной инфузии. Подобная терапия может производиться только под контролем опытного доктора, который уже работал с лекарствами для химиотерапии. Перед введением раствора зачастую не требуется назначение противорвотных профилактических средств, но все же допускается. Терапия острого нелимфобластного лейкоза (ОМЛ) Для лечения подобного недуга пациентам назначают 5-дневный курс. Ежедневно больному вводиться дозировка, рассчитанная исходя из 20 мг на 1 м2 площади тела. Раствор вливается в течение 1 часа. Суточный максимум равен 20 мг/м2, соответственно за курс – не более 100 мг/м2. Терапия повторяется 1 раз в 4 недели и зависит от восприимчивости пациента и его реакции. Лечение миелодисплатического синдрома: – курс, продолжительностью 5 дней: схема такая же, как и с ОМЛ; – курс, длительностью 3 дня: ежедневно в течение 3 часов пациенту вливается раствор, рассчитанный с учетом 15 мг на 1 м2 площади тела. Следующее инфузионное введение проводится через 8 часов с момента начала предыдущего. То есть за сутки больному следует внутривенное ввести 3 дозы, а за полный курс – 9. Суточный максимум равен 45 мг на 1 м2, а общий – 135 мг на 1 м2 тела. Терапия повторяется по прошествии 6 недель, но периодичность также зависит от восприятия и реакции пациента. Один флакончик Дакогена с порошкообразным веществом рассчитан на 1 применение. Разводиться он должен дистиллированной стерильной водой в объеме, равным 10 мл. Далее после разбавления осуществляется смешивание с хлоридом натрия (0,9%) или декстрозой (5%). Производиться подобные манипуляции могут только в стерильных условиях и с соблюдением правил обращения с противоопухолевыми лекарствами. Подробные рекомендации по режиму дозирования и особенностям введения указаны в официальной инструкции производителя, помещенной в упаковке с препаратом Дакоген.

Побочные действия

Большинство пациентов с МДС, получавших терапию Дакогеном, столкнулись с изменением уровня кровяного давления (падением и чрезмерным повышение), нарушениями в функционировании сердца, развитием кашля, нехватки воздуха, приступов удушья, отечности легких и носовых пазух, болей в верхних отделах дыхательных путей и пищевода. Лечение также сопровождается изменением показателей кроветворения, в частности тромбоцитов, нейтрофилов, гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и т.д. Некоторые больные отмечали расстройства в работе пищеварительного тракта, возникновение позывов к рвоте и непосредственно самой рвоты, потери веса, болевых ощущений в эпигастриальной области, воспаления десен и их кровоточивости, повышенное газообразование, образование геморроидальных узлов или отягощение состояния существующих ранее, появление язвенных образований на губах, языке и слизистой рта. Порой терапия сопровождалась различными аллергическими проявлениями (анафилаксия, крапивница и т.п.), затрудненным процессом мочеиспускания или же учащенными позывами к нему, приступами головных болей, ощущением утраты равновесия, потерей тактильной чувствительности, нарушениями функции сна, изменением ясности сознания, чрезмерной тревожностью и депрессивностью. Пациенты с МДС также сталкивались с нарушениями зрительного и слухового восприятия, различными дерматитами и покраснениями кожных покровов, облысением, болевыми ощущениями в суставах, мышцах, костях, спастическими сокращениями конечностей, повышением уровня сахара, билирубина и калия в крови, снижением концентрации альбумина, магния, натрия, усилением активности печеночных ферментов и т.д. Многие отмечали развитие повышенной температуры тела, слабости, сниженного аппетита, молочницы, инфекционного поражения мочеполовой, дыхательной и пищеварительной системы, миелосупрессии. Больные острым нелимфобластным лейкозом столкнулись во время лечения Дакогеном с воспалением легких, инфекционными и грибковыми поражениями определенных систем организма, снижением уровня нейтроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина в крови. У многих возникали кровоизлияния в мозге, желудке, кишечнике, носовых пазухах, развивались расстройства пищеварения, рвотные позывы, воспаление слизистых оболочек ротовой полости, а также различные аллергические реакции. Большинство жаловалось, что терапия сопровождалась головной болью, лихорадкой, чрезмерной слабостью и депрессивностью.

Передозировка

Производителю неизвестны случаи, когда терапия Дакогеном в увеличенной дозировке провоцировала развитие крайне тяжелых последствий. Тем не менее, существуют данные о том, что прием децитабина, основного компонента препарата, в объеме в 20 раз превышающем стандартную дозу, приводил к чрезмерному снижению уровня лейкоцитов, и тромбоцитов в крови, из-за серьезно угнетенной функции клеток костного мозга. Специального препарата, устраняющего действие Дакогена, нет, поэтому терапия интоксикации и возникшей симптоматики должна осуществляться исходя из проявлений.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Дакоген не проходил исследования, определяющие взаимодействие с другими лекарственными средствами. Стоит отметить, что не стоит совмещать терапию Дакогеном с прочими ЛС, действие которых направленно на угнетение роста и гибель злокачественных клеток и новообразований. Такое лечение чревато усиленной миелосупрессией, при которой снижается уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови. С прочими препаратами Дакоген взаимодействует нормально. Тем не менее, не стоит осуществлять терапию одновременно и вводить средства через один внутривенный катетер.

Особые указания

Лечение Дакогеном пациентов с миелодисплатическим синдромом и острым нелимфобластным лейкозом может провоцировать чрезмерное снижение показателей тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Подобный эффект обратим, поэтому перед стартом очередного курса нужно контролировать уровень вышеописанных компонентов и при необходимости снижать дозу или назначать другие поддерживающие меры. В состав препарата включен калий, что важно учесть пациентам со сбоями в функционировании почек и теми, кто придерживается особой калиевой диеты. Также компонентом Дакогена является натрий, поэтому больные, вынужденные контролировать уровень данного элемента в организме, должны учесть этот факт. Важно отметить, что Дакоген дает мутагенный эффект на сперму мужчин и нарушает способность к оплодотворению. По этой причине после прохождения курса терапии на протяжении 3 месяцев нужно использовать надежные контрацептивы (презервативы). Также лечение может привести к бесплодию, поэтому если мужчина планирует в дальнейшем иметь детей, ему следует обратиться в специальные учреждения для забора его семени с последующей консервацией. Терапия Дакогеном не исключает возможности вождения и работы с техникой, требующей высокой степени концентрации. Тем не менее, если лечение сопровождается негативной симптоматикой, проявляющейся в нарушенном восприятии сознания, приступов утраты равновесия, зрительными и слуховыми расстройствами, то от подобной деятельности лучше отказаться.

Читайте также:  Оланзапин: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Беременность и лактация

Дакоген чинит мутагенный эффект, по этой причине женщинам, вынашивающим малыша, необходимо отказаться от лечения данным препаратом. Среди противопоказаний лекарства значится, что оно не может приниматься кормящими грудью мамами, если без такого применения не обойтись, рекомендован отказ от лактации.

Применение в детском возрасте

Детям и подросткам, чей возраст не достиг 18-летия, прием препарата противопоказан, поскольку информации о безопасности такого применения нет.

При нарушениях функции почек

Больным, страдающим от нарушений в работе почек в легкой и умеренной форме, препарат может назначаться в стандартном режиме, без снижения дозировки. С тяжелой патологией в работе данного органа показан тщательный контроль состояния больного и соблюдение мер предосторожности.

При нарушениях функции печени

Пациентам, с нарушениями в функционировании печени, Дакоген может рекомендоваться для лечения, но оно должно осуществляться крайне осторожно, при этом работа сего органа должна находиться под постоянным контролем.

Применение в пожилом возрасте

Людям, преклонного возраста, показано применение в стандартном режиме.

Условия отпуска

Купить Дакоген можно только лишь при наличии выписанного доктором рецепта.

Условия и сроки хранения

Держать флакон с порошком подальше от доступа детей и не превышать температуру в +25 °С. При соблюдении таких условий не вскрытая бутылочка с лиофилизатом годна в течение 3 лет с даты производства. Раствор должен использоваться не позднее 15 минут с момента разведения порошка. Если он планирует вводиться позднее, то сразу после разбавления он должен поместиться в холодильник с температурным режимом +2 -+ 8 °С. В подобных условиях раствор годен 4 часа.

Отзывы

Отзывы о препарате положительные. После терапии недуг переходит в стадию ремиссии, при которой симптоматика минимизируется или совершенно исчезает. Стоит отметить, что сертифицированных аналогов у Дакогена в России нет. За рубежом же можно найти лекарства, в состав которых входит децитабин.

Старейшая интернет-аптека в России. Работаем для вас eжедневно с 2000 года.

Лицензия аптеки ЛО-77-02-010329 от 18 июня 2019 г.

Дакоген

Инструкция

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

Один флакон содержит

активное вещество – децитабин 50 мг,

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, 1 М раствор натрия гидроксида, 1 М кислота хлоровородная

Описание

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Децитабин.

Код АТХ L01BС08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривен-ной инфузии равновесные концентрации достигаются в течение 0.5 часа. Параметры фармакокинетики не зависят от времени (не изменяются от цикла к циклу), и при использовании этого режима дозирования не наблюдается накопления препарата. Связывание децитабина с белками плазмы крови крайне низкое ( 1000/мкл и тромбоцитов >50000/мкл) требует более 8 недель с момента последнего цикла, лечение пациента препаратом следует прекратить и оценить прогрессирование заболевания (с помощью получения аспирата костного мозга) в течение 7 дней после окончания 8 недель от момента завершения последнего цикла. У пациентов, которые получали лечение в течение как минимум 6 циклов, и у которых терапия продолжает быть эффективной, может быть допущена более длительная, выходящая за рамки 8 недель отсрочка введения следующего цикла терапии (при условии отсутствия прогрессирования и по усмотрению лечащего врача).

3-дневный режим дозирования

Модификации режима дозирования в течение первых 3-х циклов

Во время первых циклов лечения цитопения 3 и 4 степени типична, и не является признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до 3-го цикла лечения.

При проведении первых 3-х циклов повышения эффективности терапии на фоне умеренной нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов 1000/мкл и тромбоцитов > 50000/мкл) после предыдущего цикла лечения препаратом Дакоген при персистирующей цитопении(-ях), которая является следствием применения препарата, требует более 6 недель, то следующий цикл терапии препаратом Дакоген должен быть отсрочен, а его дозировка снижена согласно приведенному ниже алгоритму. Снижение доз должно быть в течение всего курса химиотерапии; повторное повышение дозы запрещено.

– Восстановление гематологических показателей, требующее от 6 недель до 8 недель – очередной цикл лечения препаратом Дакоген следует отложить вплоть до 2-х недель и снизить дозу до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл) при возобновлении терапии.

– Восстановление гематологических показателей, требующее от 8 недель до 10 недель – очередной цикл лечения препаратом Дакоген должен быть отложен до 2-х недель и более, а доза препарата Дакоген снижена до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл) при возобновлении терапии; затем этой дозы необходимо придерживаться в последующих циклах терапии в соответствии с клиническими показаниями.

– Восстановление гематологических показателей, требующее более 10 недель – следует прекратить лечение пациента препаратом и оценить прогрессирование заболевания (с помощью аспиратов костного мозга) в течение 7 дней после окончания 10 недель. Однако у пациентов, которые получили лечение в течение как минимум 6 циклов, и у которых, терапия продолжает быть эффективной, может быть допущена более длительная, выходящая за рамки 10 недель отсрочка очередного цикла лечения препаратом Дакоген (при условии отсутствия прогрессирования и по усмотрению лечащего врача).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена.

Нарушение функции печени

Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Если отмечается ухудшение функции печени, необходим тщательный мониторинг состояния пациентов.

Нарушение функции почек

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, тем не менее, данные клинических исследований, включавших пациентов с легкими и среднетяжелыми нарушениями функции почек, указали на отсутствие необходимости снижения дозы. Клинические исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции почек не проводились.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат, поэтому как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении препарата и обращении с ним. Следует использовать защитные очки.

Лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый миллилитр полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.7-7.3. В течение 15 минут после растворения препарат дополнительно разводят инфузионным раствором (0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят незамедлительно.

Если раствор (концентрат в 10 мл стерильной воды для инъекций) не предполагается использовать в течение 15 минут после приготовления, то приготовленный раствор дополнительно разводят холодным (2°С – 8°С) инфузионным раствором (0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят не более 3 часов при температуре 2°С – 8°С с последующим хранением до 1 часа при комнатной температуре (20°С – 25°С) перед введением. Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными реакциями являются пирексия, анемия и тромбоцитопения (≥ 35%); пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия (≥ 20%).

Наиболее часто отмечающимися побочными действиями, возникшими в течение цикла терапии длительностью 5 дней и 3 дня являются миелосупрессия и реакции, развивающиеся вследствие миелосупрессии.

Побочные эффекты из клинических исследований приведены с распределением по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Дакоген : инструкция по применению

Инструкция

Активное вещество: децитабин 50 мг;

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат – 68 мг, натрия гидроксид – 11,6 мг.

При необходимости корректировки pH лиофилизата, используются 1-М раствор натрия гидроксида q. s. или 1-М раствор кислоты хлористоводородной q. s.

Описание

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Децитабин (5-аза-2’-деоксицитидин) – аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к старению клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях (> 10–4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПО) или частичный (ЧО) ответ наблюдался у больных из всех групп риска по классификации IPSS. Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (см. таблицу 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска:

Степень риска по IPSSДакогенПоддерживающая терапия
Общий уровень ответа (ПО + ЧО)Медиана времени до перехода в ОМЛ или смерти(дни)Общий уровень ответа(ПО + ЧО)Медиана времени до перехода в ОМЛ или смерти(дни)
Все больные15/89(17 %)3400/81219
Промежуточный-2 и высокий11/61(18 %)3350/57189
Промежуточный-28/38(21 %)3710/36263
Высокий3/23(13 %)2600/2179

ОМЛ – острый миелолейкоз

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в ходе трех исследований, в которых применялся 3-дневный режим дозирования (20 мг/м2 в течение 1 часа, 5 дней, каждые 4 недели) и в ходе исследования, в котором использовался 3-дневный режим дозирования (15 мг/м2 в течение 3 часов, каждые 8 часов, 3 дня, каждые 6 недель) у пациентов с ОМЛ и МДС. При пятидневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались на пятый день первого цикла лечения. Общая доза на цикл лечения равнялась 100 мг/м2. При трехдневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались каждый день в первом цикле лечения, после введения первой дозы. Общая доза на цикл лечения составляла 135 мг/м2.

Фармакокинетика децитабина после внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч (5-дневный режим) или 3 ч (3-дневный режим) описывалась линейной двухкамерной моделью, характеризующейся быстрым выведением препарата из центральной камеры и относительно медленным распределением из периферической камеры. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг / поверхность тела 1,73 м2) фармакокинетические параметры децитабина приведены ниже, в таблице 2.

Таблица 2. Сводные данные по популяционным фармакокинетическим параметрам для среднестатистического пациента (5-дневный и 3-дневный режимы)

5-дневный режим3-дневный режим
ПараметрОжидаемое значение95 % CIОжидаемое значение95 % CI
Cmax (нг/мл)10788,5–12942,335,2–50,6
AUCcum (нг.в/мл)580480–6951161972–1390
t1/2 (мин)68,254,2–79,667,553,6–78,8
Vdss (L)11684,1–15349,634,9–65,5
CL (л/ч)298249–359201168–241

AUC= площадь под кривой концентрация-время в плазме, CL= общий клиренс в организме, Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация, t1/2 = конечный элиминационный период полувыведения, Vdss = средний объем распределения в равновесном состоянии. Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривенной инфузии равновесная концентрация достигается в пределах 0,5 часа. Моделирование показало, что фармакокинетические параметры не зависели от времени (т. е. не изменялись от цикла к циклу), также при этих режимах дозирования не наблюдалось кумуляции. Децитабин в незначительной степени (

Показания к применению

Лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов (в том числе первичного и вторичного, всех типов по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS) у ранее леченых и нелеченых больных.

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата.

Беременность и период лактации

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Тяжелая почечная недостаточность

Тяжелые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации).

Применение при беременности и в период лактации

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения децитабином (в том числе при лечении децитабином полового партнера) и в течение 1 месяца после окончания лечения. Децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей.

Эффекты децитабина у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались. Прием препарата Дакоген при беременности противопоказан.

При развитии беременности в период лечения препарат следует немедленно отменить, пациента следует проинформировать о вреде для плода.

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Дакоген в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Дакоген грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Дакоген вводят путем внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген вводят внутривенно в виде 1-часовой (5-дневный режим дозирования) или 3-часовой (3-дневный режим дозирования) инфузии.

Рекомендованы 2 режима дозирования Дакогена: 3- и 5-дневный. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения ответа может потребоваться более 4-х циклов.

Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т. е. отсутствует явное прогрессирование заболевания.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценен как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Пятидневный режим дозирования

Дакоген вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем 1-часовой внутривенной инфузии (т. е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м2, а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы ее следует ввести как можно скорее.

Читайте также:  Солантра: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Трехдневный режим дозирования

Дакоген применяют в дозе 15 мг/м2 путем непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т. е. всего 9 доз в цикле введения). Этот цикл повторяют каждые 6 недель. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м2, а суммарная доза за цикл – 135 мг/м2. В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии и связанных с ней осложнений

Миелосупрессия и нежелательные явления, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), часто встречаются у лечившихся ранее и у нелеченых пациентов с ОМЛ и МДС. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения. Лечение может быть модифицировано у пациентов, у которых развилась миелосупрессия и связанные с ней осложнения, описанные ниже:

фебрильная нейтропения (температура > 38,5 °C и абсолютное количество нейтрофилов 1000/мкл, содержание тромбоцитов > 50 000/мкл) требуется больше 8 недель, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 недель.

Трехдневный режим дозирования

● Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени (согласно классификации общей терминологии критериев побочных эффектов), которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может не ослабляться вплоть до 3-го цикла лечения.

В течение первых трех циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов 1000/мкл, тромбоциты > 50 000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Дакоген требуется больше 6 недель, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т. е. обратно дозу повышать нельзя.

Если для восстановления требуется более 6 недель, но менее 8 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл).

Если для восстановления требуется более 8 недель, но менее 10 недель, то начало следующего цикла откладывают еще максимум на 2 недели, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м2 каждые 8 часов (33 мг/м2/сут, 99 мг/м2/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

Если для восстановления требуется более 10 недель, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-й недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 недель.

Особые группы пациентов:

Дети: безопасность и эффективность у детей не установлена.

Печеночная недостаточность: исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивалась. При ухудшении функции печени за пациентами должно быть налажено тщательное наблюдение (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность: исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Необходимость коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Лекарственные препараты для парентерального введения необходимо перед применением осмотреть на предмет наличия твердых включений и изменения цвета, если раствор и емкость позволяют провести такой осмотр. Не использовать препарата при наличии твердых включений или при изменении цвета.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при pH 6,8–7,0.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9-% раствором натрия хлорида, 5-% раствором декстрозы или раствором Рингера лактата) до конечной концентрации 0,1–1,0 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранят при 2–8 °C не более 7 часов.

Побочное действие

Ниже перечислены нежелательные явления, встречающиеся при применении препарата Дакоген у более чем 5 % пациентов.

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, повышение артериального давления, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, петехии, гематомы, шумы в сердце.

Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, отек легких, фарингит, постназальный затек, носовые кровотечения, заложенность пазух носа, хрипы (в т. ч. влажные) в легких, боль в области гортани и глотки.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, боль в области живота, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия, асцит, дисфагия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссодиния (боль в языке), обострение геморроя, зубная боль, боль в ротовой полости, стоматит, петехии слизистой оболочки ротовой полости, жидкий стул, изъязвление языка, изъязвление губ, повреждение мягких тканей ротовой полости, боль в верхней части живота.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания, тревожность, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, зуд, крапивница, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехии, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в спине, боли в области грудной клетки, боли в костях, дискомфорт в костях и мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Местные реакции: эритема, отек, боль.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обезвоживание.

Изменения лабораторных показателей: гипербилирубинемия, понижение концентрации билирубина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (аст), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение концентрации сывороточного альбумина и общего белка, увеличение или уменьшение концентрации бикарбонатов, уменьшение концентрации хлоридов в крови.

Прочие: лихорадка, озноб, чувство недомогания, заторможенность, боль в области грудной клетки, дискомфорт в области грудной клетки, воспаление слизистых оболочек, перемежающаяся лихорадка, крепитация, боль в месте введения катетера, болезненность, реакция на трансфузию, царапины, ушиб, повышенная усталость, астения, снижение аппетита, отеки (в т. ч. отек лица, отек в месте введения катетера), периферические отеки, присоединение вторичных инфекций (пневмония, флегмона, кандидозные инфекции, в т. ч. кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, стафилококковые инфекции), синусит, бактериемия, абсцесс зубов, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, ассоциированные с катетером; сепсис (в т. ч. с летальным исходом), септический шок, острый лихорадочный фибрильный дерматоз (синдром Свита), уменьшение массы тела.

Передозировка

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано, и специфичного антидота нет. Однако в ранних клинических исследованиях и в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении доз, в 20 раз превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными нежелательными явлениями, в основном миелосупрессией (см. раздел «Побочное действие»).

При передозировке проводится поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не проводилось специальных клинических исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин:

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP450 маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование.

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое ( 177 мкмоль/л) не установлена. Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Срок годности

3 года. Не применять после окончания срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C.

В случае предполагаемого неиспользования приготовляемого раствора более 15 минут, лиофилизат необходимо растворить холодным инфузионным раствором; приготовленный таким способом раствор можно хранить при температуре от 2 до 8 °C не более 7 часов перед введением.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Свенсвег 5, 2003 RN Хаарлем, Нидерланды

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:

Янссен Фармацевтика Н. В.,

2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», Россия

Дакоген – инструкция по применению

Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 20 апреля 2015 г.

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата
для медицинского применения

Регистрационный номер:

Торговое название препарата:

Международное непатентованное название:

Лекарственная форма:

Состав

Описание

Компактная или порошкообразная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ: L01BC08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика
Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в ходе трех исследований, в которых применялся 5-дневный режим дозирования (20 мг/м 2 в течение 1 часа, 5 дней, каждые 4 недели) и в ходе исследования, в котором использовался 3-дневный режим дозирования (15 мг/м 2 в течение 3 часов, каждые 8 часов, 3 дня, каждые 6 недель) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) и миелодиспластическим синдромом (МДС). При пятидневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались на пятый день первого цикла лечения. Общая доза на цикл лечения равнялась 100 мг/м 2 . При трехдневном режиме дозирования фармакокинетические параметры децитабина оценивались каждый день в первом цикле лечения, после введения первой дозы.
Общая доза на цикл лечения составляла 135 мг/м 2 .
Распределение :
Фармакокинетика децитабина после внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. (5-дневный режим) или 3 ч. (3-дневный режим) описывалась линейной двухкамерной моделью, характеризующейся быстрым выведением препарата из центральной камеры и относительно медленным распределением из периферической камеры. Для среднестатистического пациента (вес 70 кг/поверхность тела 1,73 м 2 ) фармакокинетические параметры децитабина приведены ниже, в таблице 1.

Таблица 1. Сводные данные по популяционным фармакокинетическим параметрам для среднестатистического пациента (5-дневный и 3-дневный режимы)

5-дневный режим3-дневный режим
ПараметрОжидаемое
значение
95% CIОжидаемое
значение
95% CI
Cmax
(нг/мл)
10788,5-12942,335,2-50,6
AUCcum (нг.в/мл)580480-6951161972-1390
t½ (мин)68,254,2-79,667,553,6-78,8
Vdss (L)11684,1-15349,634,9-65,5
CL (л/ч)298249-359201168-241

AUC= площадь под кривой «концентрация-время» в плазме,
CL= общий клиренс в организме,
Cmax= максимальная наблюдаемая концентрация,
t½= конечный элиминационный период полувыведения,
Vdss= средний объем распределения в равновесном состоянии

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику, после внутривенной инфузии равновесная концентрация достигается в пределах 0,5 часа. Моделирование показало, что фармакокинетические параметры не зависели от времени (т.е. не изменялись от цикла к циклу), также при этих режимах дозирования не наблюдалось кумуляции. Децитабин в незначительной степени ( Метаболизм : в клетках децитабин подвергается последовательному фосфорилированию фосфокиназами до соответствующего трифосфата, который встраивается ДНК-полимеразой в ДНК. С учетом данных о метаболизме, полученных in vitro, результаты масс-балансового исследования свидетельствуют о том, что цитохром Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Основной путь метаболизма децитабина, скорее всего, связан с дезаминированием цитидиндезаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и в крови. Результаты масс-балансового исследования у человека показали, что неизмененный децитабин в плазме составляет примерно 2,4%. Основные циркулирующие метаболиты децитабина считаются фармакологически неактивными.
Присутствие этих метаболитов в моче совместно с высоким общим клиренсом и незначительным выведением неизмененного вещества с мочой (

4% введенной дозы) указывает на существенный метаболизм вещества in vivo. Кроме того, данные полученные in vitro показывают, что децитабин является плохим субстратом для P-гликопротеина (P-gp).
Выведение : Средний клиренс вещества из плазмы крови после внутривенного введения онкологическим больным составлял >200 л/час с умеренным индивидуальным разбросом (Коэффициент вариации (КВ) примерно 50%). В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.
Результаты масс-балансового исследования с радиоактивным 14C-децитабином у онкологических пациентов показали, что 90% введенной дозы децитабина (4% неизмененного препарата) экскретируются с мочой.

Особые категории больных
Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени в специальных исследованиях не изучалась, исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, среднее значение 70 лет).
Пол
Популяционный фармакокинетический анализ децитабина не выявил каких-либо клинически значимых различий между мужчинами и женщинами.
Раса
Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях являлись европеоидами. Однако групповой фармакокинетический анализ указывал на то, что раса не оказывала видимого эффекта на фармакокинетику децитабина.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетический анализ децитабина у пациентов с печеночной недостаточностью отдельно не проводился. Результаты масс-балансового исследования у человека и эксперименты in vitro, упоминавшиеся выше, указывают, что изоферменты CYP450 вряд ли участвуют в метаболизме децитабина. Кроме того, ограниченные данные, полученные при популяционном фармакокинетическом анализе, указывают на отсутствие достоверной зависимости фармакокинетических параметров от уровня общего билирубина, несмотря на широкий диапазон уровня билирубина. Следовательно, маловероятно, что выведение децитабина будет изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность
Фармакокинетический анализ децитабина у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не проводился. Популяционный фармакокинетический анализ ограниченных имеющихся данных по децитабину не указывает на достоверную зависимость фармакокинетических параметров от клиренса креатинина – показателя функции почек. Следовательно, маловероятно, что выведение децитабина будет изменяться у пациентов с почечной недостаточностью.

Читайте также:  Необутин: инструкция по применению, отзывы, аналоги

Показания к применению

  • лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых взрослых пациентов.
  • лечение впервые диагностированного первичного или вторичного (по классификации ВОЗ) острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

Противопоказания

  • Известная гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

  • Печеночная недостаточность.
  • Тяжелая почечная недостаточность.
  • Тяжелые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации).
  • Миелосупрессия.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие
Ниже перечислены нежелательные явления, встречающиеся при применении препарата Дакоген у более чем 5% пациентов при миелодиспластическом синдроме.
Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, повышение артериального давления, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, петехии, гематомы, шумы в сердце.
Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, отек легких, фарингит, постназальный затек, носовые кровотечения, заложенность пазух носа, хрипы (в т.ч. влажные) в легких, боль в области гортани и глотки.
Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, боль в области живота, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия, асцит, дисфагия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссидиния (боль в языке), обострение геморроя, зубная боль, боль в ротовой полости, жидкий стул, изъязвление языка, изъязвление губ, повреждение мягких тканей ротовой полости, боль в верхней части живота.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частые позывы к мочеиспусканию.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания, тревожность, депрессия.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: боль в ухе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, зуд, крапивница, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехии, поражения кожи.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в спине, боли в области грудной клетки, боли в костях, дискомфорт в костях и мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость.
Местные реакции: эритема, отек, боль.
Метаболические нарушения: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обезвоживание.
Изменения лабораторных показателей: гипербилирубинемия, понижение концентрации билирубина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (аст), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение концентрации сывороточного альбумина и общего белка, увеличение или уменьшение концентрации бикарбонатов, уменьшение концентрации хлоридов в крови.
Прочие: лихорадка, озноб, чувство недомогания, заторможенность, боль в области грудной клетки, дискомфорт в области грудной клетки, воспаление слизистых оболочек, перемежающаяся лихорадка, крепитация, боль в месте введения катетера, болезненность, реакция на трансфузию, царапины, ушиб, повышенная усталость, астения, снижение аппетита, отеки (в т.ч. отек лица, отек в месте введения катетера), периферические отеки, присоединение вторичных инфекций (пневмония, флегмона, кандидозные инфекции, в т.ч. кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, стафилококковые инфекции, синусит, бактериемия, абсцесс зубов, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, ассоциированные с катетером; сепсис (в т.ч. с летальным исходом), септический шок, острый лихорадочный фибрильный дерматоз (синдром Свита), уменьшение массы тела.
Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями как для 3-х дневного, так и 5-ти дневного режимов дозирования были миелосупрессия и связанные с ней осложнения.
Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по органам и частоте для острого миелоидного лейкоза (очень частые – > 1/10, частые – от > 1/100 до > 1/1000 до Инфекции : очень часто – пневмония*, инфекции мочевыводящих путей*, другие инфекции (все вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, включая смертельные)* 1 ; часто: септический шок*, сепсис*, синусит.
Со стороны кроветворной системы : очень часто – фебрильная нейтропения*, нейтропения*, тромбоцитопения* (включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом), анемия, лейкопения; часто – панцитопения*, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговые кровоизлияния.
Со стороны системы дыхания : очень часто – носовое кровотечение.
Со стороны органов пищеварения : очень часто – диарея, рвота, стоматит, тошнота.
Со стороны иммунной системы : часто – гиперчувствительность, включая анафилактические реакции (гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок).
Со стороны центральной и периферической нервной системы : очень часто – головная боль.
Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто – острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Общие нарушения : очень часто – пирексия.
* – включая случаи со смертельным исходом
1 – исключая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, септический шок и синусит

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не проводилось специальных клинических исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами.
Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.
Существует потенциальная возможность взаимодействия препарата Дакоген с другими препаратами, активируемыми последовательным фосфорилированием (путем активации внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизирующимися ферментами, вовлеченными в инактивацию децитабина (например, цитидин дезаминаза). Такие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью при терапии Дакогеном.
Влияние сопутствующей терапии на децитабин:
Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP 450 маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование. Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое ( Несовместимость :
В отсутствие специальных исследований несовместимости данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Дакоген нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Особые указания

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автомобилем другими механизмами не проводилось. Если во время лечения у пациента появляются побочные действия, такие как анемия или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение, то следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем и механизмами.

Форма выпуска

Срок годности

Условия хранения

Условия отпуска

Производитель

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:
Янссен Фармацевтика Н.В.,
2340, Беерсе, Турнхаутсевег, 30, Бельгия

Держатель Регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия
121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2

Дакоген, флакон, 50 мг

57400 руб. Товар в наличии

Инструкция

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

1 флакон содержит:

Действующие вещества:децитабин 50 мг.

Вспомогательные вещества:калия дигидрофосфат – 68 мг, натрия гидроксид – 11,6 мг; натрия гидроксида раствор 1М или хлористоводородной кислоты раствор 1М – q.s. (используются при необходимости корректировки pH лиофилизата).

Во флаконе 20 мл (129,6 мг). В картонной упаковке 1 флакон.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Децитабин (5-аза-2′-деоксицитидин) – аналог нуклеозида цитозина, который в малых дозах селективно подавляет активность ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипометилированию промоторов генов-супрессоров, их реактивации, индукции клеточной дифференцировки или к “старению” клеток с последующей их запрограммированной гибелью. В высоких концентрациях ( > 10-4 М) децитабин оказывает выраженное цитотоксическое действие.

Полный (ПЭ) или частичный (ЧЭ) эффект наблюдался у пациентов из всех групп риска по классификации IPSS . Однако у больных с промежуточным-2 и высоким риском благоприятный эффект был более выражен (таблица 1).

Таблица 1. Зависимость эффективности от степени риска

Степень риска по IPSS

Дакоген

Поддерживающая терапия

Общая частота эффекта
(ПЭ+ЧЭ)

Медиана срока до перехода в ОМЛ* или смерти (дни)

Общая частота эффекта (ПЭ+ЧЭ)

Медиана срока до перехода в ОМЛ или смерти (дни)

промежуточный-2 и высокий

* – ОМЛ – острый миелолейкоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетика децитабина была изучена у 14 онкологических больных, получавших препарат в дозе 15 мг/м 2 путем 3-часовой в/в инфузии с постоянной скоростью каждые 8 ч в течение 3 последовательных дней.

Фармакокинетика децитабина соответствует многокамерной модели распределения T1/2в терминальной фазе выведения примерно 0,78 ч. Сmахв плазме крои составляет 77 нг/мл, AUC составляет 157 нг × ч/мл. Кумуляции препарата при указанной схеме применения не наблюдалось. При введении Дакогена 23 больным путем 1-часовой инфузии ежедневно в течение 5 последовательных дней получены аналогичные данные по фармакокинетике.

После в/в введения онкологическим больным Vdдецитабина в равновесном состоянии составляет примерно 70 л/м 2 , что указывает на проникновение препарата в периферические ткани. Связывание препарата с белками плазмы крови крайне низкое ( 2 . Индивидуальный разброс этого показателя составляет примерно 50%. В неизмененном виде, по-видимому, выводится лишь незначительная часть введенного децитабина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика децитабина в группах больных с нарушениями функции почек и печени не изучалась.

Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Миелодиспластический синдром (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых больных, в т.ч.:

  • первичный и вторичный;
  • все типы по французско-американо-британской классификации FAB и промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого риска по международной шкале оценки риска IPSS.

Дакоген следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения больных миелодиспластическим синдромом.

Дакоген вводят путем в/в инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом).

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Рекомендуется проводить минимум 4 цикла лечения, однако для достижения полного или частичного эффекта может потребоваться более длительное лечение. После достижения полного эффекта следует проводить минимум 2 последующих цикла лечения. Опыт проведения более 8 циклов лечения ограничен. В каждом цикле лечения Дакоген применяют в фиксированной дозе 15 мг/м 2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле). Этот цикл повторяют каждые приблизительно 6 недель, в зависимости от клинического эффекта и токсичности. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м 2 , а суммарная доза за цикл – 135 мг/м 2 . В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) у пациента может быть установлено отсутствие ответа на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Коррекция дозы

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель и дозу снижают по следующей схеме:

  • Для восстановления требуется менее 8 недель: дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м 2 /сут в течение 3 дней).
  • Для восстановления требуется более 8 недель: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания (т.е. при выявлении полного эффекта, частичного эффекта, гематологического улучшения или стабилизации заболевания) дозу Дакогена для следующего цикла снижают до 11 мг/м 2 каждые 8 ч в течение 3 дней (33 мг/м 2 /сут в течение 3 дней).

При развитии миелосупрессии или ее осложнений терапия Дакогеном может быть прекращена или уменьшена доза, как указано выше. Терапия может быть возобновлена только после устранения активной и неконтролируемой инфекции.

При наличии любого из следующих биохимических изменений применение Дакогена возобновляют только после их нормализации до исходного уровня или нормального диапазона: креатинин сыворотки > 2 мг/дл; уровень АЛТ и общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными очками. Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Дакоген в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6,8-7.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0,1-1 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (от 2° до 8°С) и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч.

  • Беременность;
  • период лактации;
  • повышенная чувствительность к децитабину.

С осторожностью:и под контролем состояния для выявления симптомов токсичности следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени (активность трансаминаз более чем в 2 раза выше нормы, содержание билирубина в сыворотке крови >25,7 мкмоль/л) или почек (креатинин сыворотки крови >177 мкмоль/л). Возможность применения препарата у таких пациентов не установлена.

Дакоген может усиливать имеющуюся у больных МДС миелосупрессию и ее последствия. Вызываемая Дакогеном миелосупрессия обратима. При наличии миелосупрессии или ее осложнений применение Дакогена может быть приостановлено или доза может быть снижена.

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный анализ клеточного состава крови, включая количество тромбоцитов.

Из-за возможности развития бесплодия в результате применения Дакогена мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автотранспортом и механизмами не проводилось. При наличии слабости, утомляемости, головокружения, анемии пациент должен проявлять осторожность при управлении автотранспортом и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое ( 5% больных, получавших Дакоген в этом исследовании, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты, наблюдавшиеся у >5% больных, получавших децитабин

Система/орган по MEDDRA

Децитабин 15 мг/м 2
(n=83)*

поддерживающая терапия
(n=81)

Ссылка на основную публикацию